Wave Life Sciences, Inc.

問分析師詢問 Phase IIa 試驗是否以 12 個月時相對於安慰劑達到 5% 體重減輕為目標，以支持推進至肥胖症適應症；並詢問在相同機制下，對自家聯合療法數據的預期及差異化潛力。

答Paul Bolno 確認 Phase IIa 設計旨在跨越 5% 的監管門檻，並指出 bimagrumab 在類似族群中達到超過 5% 的體重減輕。關於聯合療法，他認為其他公司的數據是在高 BMI、高內臟脂肪族群中產生，而自家藥物在臨床前 ED50 約為三倍（threefold）效力更強，預期數據會更好；同時強調維持療法是獨特的差異化機會。

問分析師詢問 Phase IIa 試驗關注哪些指標，以及需要看到多大程度的改善才能支持擴展至 MASH、第二型糖尿病或其他心臟代謝疾病。

答Chris Wright 表示將觀察 MRI-PDFF 肝臟脂肪、HbA1c 及多種血脂譜，這些可作為註冊終點。Paul Bolno 補充，Phase I 數據顯示在低脂肪族群中內臟脂肪 compartment 為 1 公升（1 liter）對比對照研究的 5 公升（5 liters），因此對高 BMI 族群的數據持高度期待；同時也將評估握力、腰圍、總體重等指標，以全面涵蓋肥胖與心臟代謝適應症。

問分析師詢問夏末的 FDA 會議是否為首次回饋，以及是否已收到任何關於加速核准路徑的初步回饋。

答Paul Bolno 確認這是與 FDA 的第一次會議，FDA 批准了面對面討論而非書面回覆，會議後將在收到書面回饋時提供更新。

問分析師詢問 Phase IIa 高 BMI 隊列的招募進度、篩選失敗率、基線特徵，以及投資人何時可期待首批有意義數據。

答Chris Wright 表示招募進度非常好，正在開設更多試驗中心，但需待一切穩定後才能提供時程指引。Paul Bolno 補充，動能來自上一批數據，美國和美國以外都表現強勁，可能加速招募，但 2026 年是否能看到數據需視進度而定。

問分析師指出人類遺傳學數據顯示 INHBE 功能缺失與脂肪分佈改善相關，但未必與 BMI 相關，詢問單一療法在 Phase IIa 中改善 BMI 的信心來源。

答Paul Bolno 引用 Alnylam 的 300 名患者自然病史研究，顯示 Activin E 與 BMI、胰島素敏感性及軀幹脂肪有強相關；並指出 Phase I 健康族群中已觀察到腰圍減少 3.3%，因此對高 BMI 族群有信心。Erik Ingelsson 補充，遺傳學表現型是針對 BMI 調整過的，所以設計上不會與 BMI 相關；人類攜帶者僅 50% 降低，而動物數據顯示需超過 70% 才能看到總體重減輕，且 240 毫克單劑已見總脂肪減少。

問分析師詢問在提交 N531 的 NDA 前評估合作夥伴的原因，以及若無合作夥伴是否仍會提交 NDA。

答Paul Bolno 表示年初已明確尋求 N531 合作，目前持續討論；因現有 PMO 53 Golodirsen 將申請完全核准，需先了解監管回饋，在確認性研究完全納入或順利進行前，提前提交 NDA 不明智，因此決定先評估合作機會。

問分析師詢問重新取得 006 權利後，FDA 互動的節奏或性質是否改變，以及對夏末會議的期望是否與近期先例一致，或數據集是否有獨特之處可支持更小規模的研究。

答Paul Bolno 確認重新取得權利後可控制並加速監管互動。他預期生物標記驅動的加速核准路徑與先例一致，但強調自家數據可能允許更短的試驗期間或更少的患者數，並希望探討完全核准路徑，包括中期分析設計，以加速整體時程。

問分析師詢問多少 MRI-PDFF 肝臟脂肪減少幅度才對 MASH 有意義，是否以 Rezdiffra 約 30% 為基準，並詢問秋季投資人日的重點。

答Paul Bolno 指出領域內其他藥物在高 BMI 高脂肪族群已達 44% 減少，優於現有 MASH 核准療法；自家藥物因更強效且可能一年一次給藥，有潛力達更強訊號，但需數據支持。秋季投資人日將持續分享未來計畫，包括雙特異性抗體等早期平台進展，並可能提供數據更新。

問分析師詢問相對於健康過重患者，007 在第二型糖尿病患者單一療法的體重減輕預期為何。

答Paul Bolno 表示 INHBE 與 BMI、胰島素敏感性及軀幹脂肪的相關性在非糖尿病患者中已證實，並非特定於糖尿病人群；分開研究糖尿病人群是為了觀察 HbA1c 和胰島素敏感性的潛在改善訊號。他認為一年前關於糖尿病亞群有效的說法是誤導（red herring），但研究設計將能釐清。

問分析師詢問 50% 編輯閾值的來歷，以及這是否為患者中預期的閾值。

答Erik Ingelsson 解釋，純合子 I148M 攜帶者死於肝病風險為異合子的 9 倍（9x），從純合子轉為異合子風險降低超過 80%，因此 50% 編輯是基於人類遺傳學的治療目標。Paul Bolno 補充，siRNA 靜默該酶可能導致肝病惡化，而 RNA 編輯恢復功能是關鍵。

問分析師詢問 Phase II 數據發布的時程，是否會提供 3 個月、6 個月、9 個月等更新。

答Paul Bolno 表示招募進度非常好，一旦達到穩定狀態將提供更新的指引，目前無法給出具體時程。Chris Wright 補充，正在增加新試驗中心以加速，待穩定後將提供指引。

問分析師詢問是否有初步市場研究或軼事顯示醫師或患者對非基因療法的偏好，以及對基因療法脫靶永久編輯的猶豫。

答Paul Bolno 表示正在進行市場研究，涵蓋患者、臨床醫師和支付方，三個群體都顯示支持。他提到對永久基因突變和癌症相關基因編輯的猶豫，以及 RNA 藥物可重複給藥的優勢；支付方則需超過 10 年（over a decade）的安全持久性才能達到損益平衡，RNA 藥物獲得支持。

問分析師指出腸泌素在 T2D 患者的體重減輕效果通常低於純肥胖患者，詢問 007 在糖尿病患者可能有何不同影響。

答Erik Ingelsson 表示，由於減重機制不同，007 直接透過脂肪減少驅動減重，對糖尿病患者有潛力，但人類遺傳學和觀察性研究也顯示對非糖尿病患者重要，因此同時研究兩組。Paul Bolno 無額外補充。

問分析師詢問 RNA 編輯 I148M 變異如何優於 siRNA 靜默，以及如何向患者和合作夥伴闡述差異化，並如何考慮首次人體研究的患者富集和選擇。

答Paul Bolno 表示 PNPLA3 突變常見於消費級基因檢測，推動基因檢測的動力增加，團隊正準備提前識別患者以加速入組。他提到臨床前數據顯示編輯在驅動減少和改善發炎生物標記方面更有效率，且 EASL 上 siRNA 療法顯示劑量依賴性肝病惡化。Erik Ingelsson 補充，恢復野生型功能是關鍵，敲除可能加劇疾病。

問分析師詢問在試驗中為 007 尋找的心臟代謝訊號如何權衡或排序，以及閾值可能為何。

答Paul Bolno 表示不排序，所有指標都重要；內臟脂肪是核心驅動因素，Phase I 已見 14% 至 15% 減少。他將觀察 HbA1c、脂質、胰島素敏感性等，並在肥胖和心臟代謝疾病背景下綜合評估。Chris Wright 補充，將跟隨數據，選擇差異化最強且能最快推進的適應症，如 MASH 可能加速核准。