Wave Life Sciences, Inc.

問確認 Phase IIa 的目標是否為在 12 個月時達到相較安慰劑 5% 的體重減輕以支持推進至肥胖症適應症；另外，考量其他 INHBE 計畫的合併療法數據，對自家合併療法數據的預期及差異化潛力。

答Paul Bolno 確認 Phase IIa 設計旨在跨越 5% 的監管門檻，並參考 bimagrumab 的 BELIEVE 試驗，預期在此族群可看到體重減輕。關於合併療法，他認為其他數據集是在高 BMI、高內臟脂肪族群中產生，而自家藥物在臨床前 ED50 約強效 3 倍，預期數據會更好；同時強調維持療法是人類遺傳學支持且具差異化的機會。

問Phase IIa INLIGHT 試驗關注哪些指標？需要看到多大的改善幅度才能支持擴展至 MASH、第二型糖尿病或其他心血管代謝疾病？

答Chris Wright 表示將觀察 MRI-PDFF 肝臟脂肪、HbA1c（可作為登記終點）及多種血脂譜，以評估進入 MASH、糖尿病或血脂相關登記研究的潛力。Paul Bolno 補充，Phase IIa 的設計包含 MRI 影像以建立與其他研究的比較基準，並將評估握力等肌肉保留指標，整體涵蓋肥胖與心血管代謝適應症。

問夏末的 FDA 會議是首次反饋嗎？還是已收到部分反饋後請求的會議？

答Paul Bolno 明確表示這是與 FDA 的首次會議，提交請求後獲准，會議後將在收到書面反饋時提供更新。他強調 FDA 批准面對面討論而非書面回應，對此感到興奮。

問Phase IIa 高 BMI 族群的招募進展、篩選失敗率、基線特徵，以及投資人何時可期待首批有意義的數據？

答Chris Wright 表示招募進展極佳，正在開設更多試驗中心，待穩定後才能提供時程指引。Paul Bolno 補充，美國與美國以外地區的動能都很強，但 2026 年是否能看到數據取決於招募進度，目前無法提供具體指引。

問人類遺傳學顯示 INHBE 功能缺失與脂肪分佈改善相關，但未必與 BMI 相關，為何有信心在 Phase IIa 單一療法看到 BMI 改善？

答Paul Bolno 引用 Alnylam 約 300 名非糖尿病患者的自然病史數據，顯示 Activin E 與 BMI、胰島素敏感性和軀幹脂肪有強烈相關。他承認 BMI 本身不是身體組成的好指標，但 Phase I 即使在低 BMI 族群也看到皮下脂肪、內臟脂肪與腰圍（3.3% 減少）的顯著變化，預期高 BMI 且有共病症的族群效果更明顯。Erik Ingelsson 補充，遺傳學研究中的表現型經 BMI 校正，因此設計上不與 BMI 相關；人類遺傳攜帶者僅 50% 降低，而動物數據顯示需超過 70% 才能看到總體重減輕，且 240 毫克單劑已見總脂肪減少，對 Phase II 的體重減輕有信心。

問是什麼導致在提交 N531 NDA 前評估潛在合作夥伴？若無合作夥伴，是否仍會提交 NDA？

答Paul Bolno 表示今年初已明確尋求 N531 合作，目前討論持續。他解釋，現有 PMO 53 Golodirsen 將在年初提交尋求完全批准的更新，在了解該途徑與監管反饋前，先完成確認性研究並不審慎，因此決定在合作討論持續時暫緩提交。他未正面回答若無合作夥伴是否仍會提交 NDA，僅表示會持續評估。

問重新獲得 006 權利後，FDA 互動的節奏或性質是否改變？夏末會議的期望是否與近期先例一致，或數據集是否有獨特之處可支持更小的研究？

答Paul Bolno 確認權利回歸後可控制並加速監管互動。他預期在生物標記驅動的加速核准途徑上不會有差異，但希望透過面對面會議討論重複給藥可能不需與其他藥物相同長度的研究時間，並探索可包含中期分析以支持加速核准、同時持續治療以支持完全核准的設計。

問團隊認為多少 MRI-PDFF 肝臟脂肪減少對 MASH 具有意義？是否以 Rezdiffra 約 30% 為基準？秋季投資人日是否以 006 監管更新與肥胖進展為主，或更著重早期平台？

答Paul Bolno 表示，領域內其他藥物在高 BMI、高脂肪族群已達 44% 減少，優於現有 MASH 核准療法，因此潛力存在。他預期自家藥物因更強效且可能一年一次給藥，有機會看到更強訊號，但需數據支持。關於投資人日，他表示活動將延續過去近十年的傳統，分享未來計畫，包括雙特異性模式，並可能提供臨床前或臨床數據更新，具體時程將在近期公布。

問相對於健康過重患者，007 在第二型糖尿病患者的單一療法體重減輕預期為何？

答Paul Bolno 表示，早期討論將效果與糖尿病亞群掛鉤是誤導。他引用觀察性研究顯示 Activin E 與 BMI、胰島素敏感性和軀幹脂肪的相關性存在於整個族群，而非僅糖尿病患者。研究分組是為了利用 HbA1c 觀察 INHBE 降低對胰島素敏感性的潛在改善，但體重減輕預期適用於整個高 BMI、高脂肪族群。

問008 的 50% 編輯閾值是如何得出的？這是否為患者中預期的閾值？

答Erik Ingelsson 解釋，50% 閾值基於人類遺傳學：純合子風險為異合子的 9 倍，而從純合子轉為異合子狀態風險降低超過 80%，因此 50% 是期望達到的治療效果門檻，高於 50% 更好。Paul Bolno 補充，siRNA 沉默該酵素的臨床數據顯示持續降低可能導致肝病惡化，而 RNA 編輯恢復功能可改善發炎與纖維化。

問Phase II 數據發布的時程為何？是否會提供 3 個月、6 個月、9 個月等更新？

答Paul Bolno 表示招募進展順利，一旦對患者入組與時程有掌握，將提供更新指引，但未給出具體時間。Chris Wright 補充，正在增加試驗中心以加速，待穩定後才能提供指引。

問是否有初步市場研究或醫師/患者對非基因療法機制的偏好，特別是對基因療法脫靶永久編輯的猶豫或認知？

答Paul Bolno 表示正在進行市場研究，涵蓋患者、臨床醫生與支付方，並看到三方支持。他指出對永久基因突變（可能編輯癌症相關基因）的猶豫，以及接受 DNA 編輯後可能無法再接受其他編輯療法的風險。他類比 TTR 領域，強調可重複給藥的持久效果獲得支持，支付方也支持 RNA 藥物因不需超過 10 年安全持久性才能達到損益平衡。

問腸泌素在 T2D 患者的體重影響通常低於純肥胖患者，考量 007 的不同機制，對糖尿病患者的差異化影響為何？

答Erik Ingelsson 表示，由於減重機制不同，直接透過脂肪減少的機制對糖尿病患者有很大潛力，但人類遺傳學與觀察性研究顯示效應在非糖尿病患者也重要，因此 Phase IIa 同時研究兩者。Paul Bolno 無額外補充。

問008 的 RNA 編輯如何優於 siRNA 沉默？Madrigal 最近授權 siRNA，如何向患者與合作夥伴闡述差異化？首次人體研究的患者豐富化與選擇策略？

答Paul Bolno 表示 PNPLA3 突變常見於消費級基因檢測，推動檢測的動力增加，團隊正準備提前識別患者以加速招募。他引用 EASL 上 siRNA 療法顯示劑量依賴性肝病惡化的數據，強調 RNA 編輯恢復功能的重要性，並指出該酵素影響活性氧與促發炎系統，恢復功能可改善纖維化。Erik Ingelsson 補充，恢復野生型功能是關鍵，敲除可能加劇疾病。

問在 007 試驗中尋找的心血管代謝信號如何權衡或排序？門檻為何？

答Paul Bolno 表示不進行排序，所有信號都重要。他強調內臟脂肪是驅動心血管代謝疾病的核心，Phase I 已見 14% 至 15% 減少，Phase IIa 將評估 HbA1c（可作為糖尿病登記標記）、血脂與胰島素敏感性（如 HDL 三酸甘油酯比率）及肝臟脂肪。Chris Wright 補充，將跟隨數據，選擇最具差異化且能最快推進的適應症，例如 MASH 若看到強烈肝臟脂肪效果可能走加速核准。Erik Ingelsson 總結，所有結果都與驅動脂肪減少與內臟脂肪減少的機制相關。