Wave Life Sciences, Inc.

問INHBE 計畫的數據揭露觸發條件是什麼？需要完成所有 5 個 SAT 隊列給藥，還是達到某個內部門檻？

答Paul Bolno 表示，前 2 個隊列已完成給藥，使我們能按進度提供數據。揭露將由內部預先定義的截止點觸發，會觀察 1 個月、3 個月、6 個月等時間點，但尚未揭露具體採用哪個時間點。

問DMD 與亨廷頓舞蹈症等藥物是否都屬於 CDER 而非 CBER？加速核准流程是否有任何風險？

答Paul Bolno 確認是 CDER 而非 CBER，並強調公司是大型小分子藥物，不是基因療法或蛋白質生物製劑。與監管機構的溝通節奏保持一致，加速核准途徑的討論沒有改變。公司採取全面性方法，DMD 不僅討論 dystrophin，還包括肌肉健康與臨床結果；HD 則包括尾狀核相關性等解剖學終點。

問Votoplam 的剪接調節劑數據似乎暗示尾狀核 MRI 可能不一致，且其第三期數據是否影響你們的 Phase II/III 設計？

答Paul Bolno 表示無法評論 Votoplam 第三期患者的 MRI 品質，但強調 Track and Predict-HD 等自然病史數據集的 MRI 影像品質與一致性很高，並引用 ExCo、Sarah Tabrizi 團隊及 Jeff Long 即將發表的報告。他認為等位基因選擇性沉默在突變減少上的機會，且其計畫的突變亨廷頓蛋白降低幅度遠大於其他計畫。

問即使最低單次劑量已逹到 11 micromolar 閾值，超過此閾值是否有額外益處？在什麼逹度不會有額外益處？RNA 編輯與 DNA 編輯在 alpha-1 的主要優缺點？

答Paul Bolno 表示，逹到 11 micromolar 閾值不代表沒有機會繼續修正蛋白質，特別是清除肝臟聚集物。200 毫克多劑量將是重要轉折點，追蹤 M 蛋白質水平是關鍵。關於 DNA 編輯，他指出旁觀者編輯與 indels 可能導致蛋白質錯誤折疊或功能不同，且 LNP 遞送可能導致肝臟損傷，因此 GalNAc 結合且不產生旁觀異構體的 RNA 編輯是更好的選擇。

問AAT 表現分析範圍為何？是否包含蛋白質濃度、功能性、M 或 Z 蛋白？競爭者的揭露是否作為終點路線圖？AAT 水平是透過濁度法還是 LC-MS 測量？

答Paul Bolno 表示，揭露將包含總蛋白質與 M 蛋白質（即被編輯的蛋白質），並隨時間追蹤。下一次更新將包含單次與多次給藥數據，以了解動力學與重複給藥效果。他提到 PN 化學的重複給藥會導致更多藥物滯留與更長活動持續時間。功能性的彈性蛋白酶抑制試驗已分享過，但尚未揭露用於總 AAT 的試驗方法。

問為什麼將數據集分成第三季與秋季兩個公告？為什麼不合併成更全面的數據集？是否應盡快提供數據？

答Paul Bolno 表示，200 毫克多劑量數據集是全面的，且時間點有絕對特異性。400 毫克隊列招募進展良好，如果更快完成，不排除提前納入，但不會為了一個數據集而保留另一個。200 毫克多劑量數據對 AIMer 平台的人體建模具有高度資訊性。

問是否預期將每月給藥數據納入 NDA 送件包？

答Paul Bolno 確認這是計畫，且根據與監管機構的討論，每月給藥將納入標籤。延伸擴展的更新將符合預期送件時間表。他也提到與監管機構討論將 48 週臨床數據納入標籤的可能性，以展示與其他外顯子跳躍療法的差異化。

問你們是否已決定數據截止點？是否有權限查看盲性數據來幫助決定？

答Paul Bolno 表示，沒有觀察數據，且尚未揭露截止點。他補充，研究中涉及 1、3、6 個月時間點，但未公佈何時切數據。他提到 GLP-1 在這些時間點的安慰劑調整體重減輕約為 1%、1.5%（1 個月）、4%（3 個月）、7%（6 個月），並強調 INHBE 有機會定義其動力學，且 GLP-1 的體重減輕中約 40% 是肌肉。

問使用 dystrophin 表現作為加速核准的計畫是否已鎖定？是否有書面確認？如果新 CDER 主管有不同看法，指標是否有移動風險？

答Paul Bolno 表示，CDER 部門已評論 dystrophin 是臨床替代指標，且該聲明目前沒有改變。他承認新主管可能重新審視，但認為推翻臨床替代指標先例的可能性非常低，更可能的是要求公司完成確認性研究。他強調公司致力於提供持續支持，並以 TTR 數據為例說明 dystrophin 與臨床指標的關聯。

問需要多少額外 DMD 患者來確保上市時的每月給藥方案？提供者是否正在重新評估 DMD 基因治療的風險-效益？

答Paul Bolno 表示，臨床醫生正在重新評估，對於適合外顯子跳躍的男孩，傾向於選擇該方法。關於收案，他提到 11 名男孩轉入延伸部分接受每月給藥，擴展隊列將達到平衡，使總患者數與其他外顯子 53 計畫（如 Viltepso）一致，支持 2026 年 NDA 送件。

問如何解讀血清 Z 蛋白增加相對於 Z 蛋白顯著減少？DNA 鹼基編輯與 RNA 鹼基編輯時，肝臟中的 Z 蛋白聚集體發生什麼？

答Paul Bolno 表示，Z 蛋白增加是肝臟中聚集體分解的副產品，這與臨床前模型一致，對 RNA 編輯在肺部和肝臟的應用令人鼓舞。他質疑 DNA 編輯器是否可能增加肝臟中的蛋白質聚集，或是否有任何蛋白質從肝臟分解。Erik Ingelsson 補充，專注於 M 蛋白是因為它更容易在不同方法之間比較。

問現有 AIMers 在肺組織的分佈概況為何？是否有新穎修飾或接合方法來優化 PK？

答Paul Bolno 表示，研發日簡報已涵蓋 AIMers 與 siRNA 在中樞神經系統和肌肉的靜默與持久性。他提到 PN 變體是對骨架化學的修飾，不同於 GalNAc 遞送，且也有針對特定細胞類型的遞送活動，將在研發日分享。Erik Ingelsson 補充，進入肺部不需要結合物，而是依賴 PN 化學優化。

問Arrowhead 計劃每季給藥，你們對 WVE-007 每 6 個月或每年給藥的策略是否仍有信心？

答Paul Bolno 表示對策略非常有信心，並引用 NAR 論文中的數據，指出其 AGO2 裝載比最佳 siRNA 格式有 30 倍（30-fold）改善，這提供了深度基因靜默與持久性。他認為這是與其他 siRNA 公司的差異化優勢。

問什麼是成功的數據讀出？使用的基準是什麼？

答Paul Bolno 表示，參考 GLP-1 在 1、3、6 個月的體重減輕（約 1%、1.5%、4%、5-6%），且 GLP-1 的體重減輕中約 40% 是肌肉。如果 WVE-007 達到類似體重減輕且全部是脂肪，將是滿貫全壘打。動物模型顯示出類似的節奏。

問計劃報告哪些特定生物標記？

答Paul Bolno 表示，已披露的生物標記是 Activin E，這將反映靶點參與情況，並有助於追蹤效果的持久性。其他探索性生物標記尚未披露。

問基礎生物學如何解釋 inhibin 和體重減輕的多效性效應？Fazirsiran 與你們的 AATD 計劃有何差異？

答Paul Bolno 表示，INHBE 生物學與人類遺傳學高度一致，Activin E 是支持脂肪細胞維持的肝臟分泌因子。Erik Ingelsson 補充，配體-受體對非常特異，預期不會有原發性多效性，但靶向 ALK7 的下游正面代謝效應是預期的。關於 Fazirsiran，Paul Bolno 表示，雖然 siRNA 可能清除肝臟聚集物，但會讓患者需要 IV 蛋白質替代療法，而 RNA 編輯能恢復功能性蛋白質，保護肺部並清除肝臟聚集物，因此編輯是更好的工具。

問在開始 Phase II 前需要看到什麼？目標是 A1AT 血清濃度高於 11 還是更接近 20 micromolar？

答Paul Bolno 表示，目標是完成研究，這將指導 Phase II 的框架。目前已以最低單次劑量達到 11 micromolar，機會在於推動動態範圍（11-20）並定義 M 編輯蛋白質的動態範圍，同時了解給藥頻率與持久性。

問A1AT 的核准路徑為何？是否需要與 INHBE 的長效增強療法進行面對面研究？

答Paul Bolno 表示，如果 alpha-1 抗胰蛋白酶水平能達到治療閾值，仍支持加速核准路徑，與 IV 蛋白質替代不同。他提到合作夥伴將思考差異化與擴展機會，包括可能將肝臟與肺部終點合併成一個標籤，並指出許多 COPD 患者可能實際上是 AATD 患者。

問200 毫克多劑量或 400 毫克單劑量是否能將轉換率推高到 80% 以上？收案是否有任何場所回饋？

答Paul Bolno 表示，收案進行非常順利，特別是最新數據公布後，KOL 對最低單次劑量達到雜合子水平感到鼓舞。他認為 200 毫克多劑量將提供大量藥物進入細胞的機會，以了解編輯的上限；400 毫克單劑量將提供劑量反應的資訊。

問如何穿越血腦屏障？是與 PN 或立體純化學有關，還是需要穿梭載體？

答Paul Bolno 表示，已投入大量心力研究遞送方式，包括鞘內注射與其他替代方法，將在今年研發日分享更多平台方法。

問是否已說明擴展開放標籤組會納入多少名男孩？何時會重新與 FDA 接洽？

答Paul Bolno 表示，已與監管機構就送件所需條件達成一致。擴展組包括 11 名男孩繼續每月給藥，加上額外擴展組，預期與其他 exon 53 送件案（如 Viltepso）一致，支持 2026 年 NDA 送件。下一步更新將是關於該送件。