ARVINAS, INC.

問關於 ARV-393，考慮到明年中將與 glofi 合併療法產生的數據，這是否可能促成一個在更早治療線別中、使用雙特異性抗體的潛在關鍵性試驗？

答Randy Teel 回答：簡短回答是肯定的。NHL 領域有很多機會，目前化療、CAR-T、雙特異性抗體很多，但缺乏口服生物可利用、可耐受的小分子。BCL6 降解劑可切入多個領域。早期選項包括後線單藥治療（如第四線或第三線 LBCL、後線 AITL T 細胞疾病），合併療法可能打開第三線、第二線 LBCL 及 T 細胞疾病。但必須先通過單藥劑量遞增、展現療效信號，並證明可與 glofi 等雙特異性抗體合併，之後才能更明確談論下一步。

問ARV-102 在 PSP 的前進路徑為何？考量最近的監管互動，時間表和註冊路徑看起來如何？

答Randy Teel 回答：今年初有兩個 Phase I 試驗（健康志願者、PD 患者），計劃啟動美國 Phase Ib 和全球註冊導向研究。提交 IND 後 FDA 要求等待，技術上是臨床擱置。由於多項監管互動仍在進行，預期 2027 年才能啟動。PSP 註冊路徑仍以 Phase Ib 和註冊研究兩部分為目標。由於尚未對患者給藥，註冊研究可能需更長給藥期（約 6 個月或 1 年），而非目前的 28 天。與三大監管機構同時互動有助益，將據以最終確定路徑。

問今年底呈現的 Phase I 單藥隊列，什麼是好的結果？合併 glofi 的劑量是否也從亞治療劑量開始？合併性的早期趨勢如何？

答Randy Teel 回答：合併試驗確實也從亞治療劑量開始，但沒有單藥那麼低。單藥起始劑量非常低，遞增也慢，導致收案速度不如預期。隨著接近預測有效暴露量，收案明顯上升。合併試驗自幾個月前開始，收案一直強勁。年底數據將專注於單藥，不預期分享合併數據。由於收案患者中 T 細胞淋巴瘤比例高於預期，年底披露將聚焦該族群。

問確認 ARV-027 的 IND 是否已清除？多重遞增劑量目前進度？在 SBMA 中最終會建模或預期的臨床終點是什麼？

答Randy Teel 回答：已完成單次遞增劑量，剛開始多重劑量部分，預期明年上半年分享數據，並在 Phase I 後期納入 SBMA 患者。此靶點直接降解疾病驅動因素 polyQ-AR。Angela Cacace 補充：目標是實現 50% 的 polyQ-AR 降解，這是臨床前研究設定的目標。早期終點包括生物標記，功能性變化（如 SBMA 功能性評分量表）將在註冊研究中評估。

問健康志願者的降解率能否轉化到基線蛋白水平不同的患者？健康志願者的哪些指標會轉化為患者降解效率？HPK1 早期數據應關注哪些終點？

答Randy Teel 回答：027 對野生型 AR 和 polyQ-AR 的降解是相同的，因此健康志願者數據可良好轉化。若能證明健康志願者肌肉中野生型 AR 降解，將有利於患者中致病蛋白降解。Angela Cacace 補充：iPSC 來源的骨骼肌（健康志願者和 SBMA 患者）藥理學完全一致。HPK1 方面，Randy 澄清 6723 是在患者中給藥，非健康志願者。Phase I 為劑量遞增設計，包括單藥和合併，需展示初步療效、安全性、耐受性和合併可行性。

問你提到亞治療劑量下收案慢，但也看到有效反應，這看似矛盾。為何低劑量反應沒有催化收案？

答Randy Teel 回答：確實存在矛盾，公司也意識到。起始劑量遠低於預測有效範圍，且劑量遞增緩慢。看到反應有幫助，但美國 LBCL 患者有其他治療選擇，醫生自然猶豫將患者置於可能無效的劑量。隨著劑量接近有效範圍，收案已加快。年底數據將聚焦 T 細胞患者，公司將是首個分享 BCL6 降解劑在該族群數據的。

問Biogen 和 Denali 的 LR RK2 抑制劑 IIb 期試驗失敗，你對此有何看法？為什麼降解劑可能更有前景？

答Randy Teel 回答：公司自始認為僅抑制 LR RK2 激酶功能不夠，LR RK2 還有 GTP酶功能和支架功能，驅動活性、炎症和溶酶體能力。對僅約 30% 激酶抑制的項目失敗不感意外，也不阻礙公司方向。降解劑可涵蓋 LR RK2 所有三個因素，甚至更明顯影響激酶功能。Angela Cacace 補充：降解劑在大腦中顯示大於 50 倍（50-fold）的目標結合增強和 phosphoRab 路徑結合增強。十月 MDS 將展示眼球追蹤和 CSF 突觸標記，這些標記變化是前所未有的，且是 PD 進展的預後指標。

問HPK1 降解劑計畫會納入哪些腫瘤類型（如胃癌、肺癌）？PD-1 是否為初期最可能的聯合夥伴？另外，未來授權成本如何建模？

答Randy Teel 回答：PD-1 是第一個聯合夥伴，但未具體說明哪個。腫瘤類型方面，肺癌是正確方向。試驗將納入先前接受過免疫治療的患者，設計為傳統劑量遞增試驗。Andrew Saik 回答授權成本建模：由於 Rigel 對外授權，公司認為對 Pfizer 合作的貢獻已完成，將所有剩餘遞延收入認列於損益表，未來不再有額外收入認列。VEPPANU 結束成本負債 $52.7 million（5,270萬美元），流動部分 $28.4 million（2,840萬美元），長期部分 $24.3 million（2,430萬美元），未來支付將沖抵該負債。新增銷貨成本項目，目前 100% 支付給耶魯，未來里程碑和權利金也會認列於該項目。

問LRRK2 十月生物標記數據後，2027 年的更新節奏為何？BCL6 在 2027 年中呈現 glofi 合併數據後，如何思考潛在對照組相對於單藥試驗？

答Randy Teel 回答：LRRK2 方面，目前專注納入監管回饋並制定試驗計劃。十月 MDS 數據後的節奏將由試驗啟動決定。BCL6 方面，所有道路目前通往單藥和 glofi 合併，之後有很多選項，包括多種雙特異性抗體、化療等。公司將觀察治療版圖演變，找出最合理的聯合對象。重申有機會更早、更快推進單藥，並跟進聯合以觸及更大患者群體。具體細節尚難說明，但許多公司（包括策略夥伴）對該領域感興趣。

問ARV-102 是否仍針對特定 PSP 群體（如 Richardson 症候群）？還是全來者試驗？是否會限制特定 LRRK2 變異？

答Randy Teel 回答：可考慮所有 PSP，Richardson 是最大亞型，進一步縮小範圍可能性較低。Angela Cacace 補充：不會進一步限制，Richardson 症候群是均勻進展的群體，因此專注於此，但不限制擴展到所有 PSP。