ARVINAS, INC.

問公司宣稱只開發具差異化的項目，想了解各項目何時會獲得關鍵數據來判斷是否真正差異化，以及各項目關鍵實驗為何。

答Randy Thiel 表示每個項目不同，早期 Phase 1 數據不一定需直接擊敗有 Phase 3 數據的競爭對手。Noah Berkowitz 補充：ARV-102 的關鍵是證明降解能超越抑制，已在健康志願者中達成超過 50% 的腦內 LRRK2 降解；ARV-806 需在 G12D 領域超越約 35% 的反應率門檻；ARV-393 目前處於領先，將觀察競爭對手與自身數據。今年內三個項目都會有數據展示差異化。

問AD/PD 數據應期待什麼？在註冊試驗啟動前是否會有額外的 PSP 更新？進入註冊研究的門檻為何？

答Randy Thiel 表示 PSP 試驗啟動與註冊試驗之間不會有額外更新，因時程緊湊。Noah Berkowitz 說明 AD/PD 數據將展示帕金森氏症患者中的安全性（患者年齡較大、基線 LRRK2 較高）、降解效果及生物標記是否重現或增強，這些對 PD 和 PSP 都有參考價值。

問AACR 上 pan-KRAS 報告的內容為何？使用的競爭對手是哪些？

答Angela Cacace 表示將分享與 KRAS ON 抑制劑的比較數據，包括 KRAS 擴增情境下的代償性上調差異、突變數據、同源小鼠模型數據，並強調 pan-KRAS 分子對 KRAS 具選擇性，不影響 NRAS/HRAS，可能影響 T 細胞活性。

問ARV-393 與 glofitamab 聯合使用時的血漿暴露動力學觀察？是否需要劑量調整？Roche 數據後對 vepdegestrant 的興趣是否增加？

答Noah Berkowitz 表示不預期需要劑量調整，因毒性非重疊（glofitamab 主要為 CRS 與造血毒性，ARV-393 未見），但仍會謹慎進行劑量遞增。Randy Thiel 認為 Roche 數據驗證 ER 驅動疾病中 ER 療法有效的假說，不擔心競爭，並希望有助於尋找 vepdegestrant 的商業化夥伴。

問AD/PD 生物標記數據如何支持 PSP 治療假說？多少 PSP 患者 LRRK2 升高？生物標記路徑是否與帕金森氏症相同？vepdegestrant 第三方選擇是否有更新？

答Angela Cacace 引用近期文獻指出 PSP 患者中內體-溶酶體路徑與 LRRK2 均升高，且 LRRK2 升高亞群顯示加速進展（約一年，評分量表 20-30 分），支持 PSP 治療假說。Randy Thiel 表示 vepdegestrant 夥伴進程按計畫進行，目標在 6 月初 PDUFA 前完成。

問AD/PD 數據中的安全性觀察重點？考量 LRRK2 肺部生物學，是否有需要關注的訊號？劑量選擇是否能直接從帕金森氏症外推至 PSP？

答Noah Berkowitz 表示帕金森氏症患者已接受 28 天治療，安全性數據將在會議呈現；肺部為已知標靶活性，已納入肺功能測試（PFT）與高解析度 CT 追蹤，遵循 LIGHT 倡議。劑量方面，因兩種疾病共享毒性功能獲得機制與內體-溶酶體路徑，目標均為降解 LRRK2 至少 50%，相信可直接類推。

問ARV-393 下半年數據的具體內容？早期療效證據的信心來源？應期待何種數據類型？

答Noah Berkowitz 表示無法具體指引數據內容，但強調在致命疾病中看到完全代謝反應，對產品未來保持高度承諾與熱情。

問SBMA 的開發策略？是否有早期療效指標可測試？ARV-806 在胰臟癌、大腸直腸癌或肺癌是否有早期興趣跡象？

答Noah Berkowitz 表示 SBMA 策略可能使用 MRI 脂肪浸潤作為替代標記，或功能測量如六分鐘步行測試，但仍在早期。Angela Cacace 補充臨床前顯示肌肉 AR 降解、握力與耐力改善，未來將在健康志願者與 SBMA 患者中進行肌肉活檢。Randy Thiel 強調這是第三個 AR 降解劑，AR 領域經驗深厚。ARV-806 方面，Noah Berkowitz 僅表示進展比預期快，已提交會議摘要，未透露具體腫瘤類型。

問pan-KRAS 計畫與 ARV-806 如何共存？pan-KRAS 是否涵蓋 G12D 以外的變異？是否可能完全取代 806？

答Randy Thiel 表示兩者為獨立計畫，G12D 特異性降解劑可能更利於聯合用藥，pan-KRAS 若耐受性佳也可聯合。Noah Berkowitz 指出 pan-KRAS 可涵蓋 G12D 以外的變異（如胰臟癌中 55-60% 非 G12D 患者），且降解劑在擴增或過度表現時仍能降解，未來可能合併使用以克服抗藥性。

問對於多個早期項目，如何思考合作與保留權利的策略？

答Randy Thiel 表示公司已有五個臨床項目，對小公司負擔大，將視各項目獨立價值與差異化決定是否合作。過去有 Pfizer（vepdegestrant）與 Novartis（ARV-766）的合作經驗，未來會持續讓藥廠了解管線進展，以便適時尋找夥伴。

問ARV-027 下一次數據截止時間？健康志願者研究能提供何種去風險數據？是否包含肌肉活檢測量細胞內 AR 濃度？

答Randy Thiel 表示剛開始臨床，尚無法提供數據時程。Noah Berkowitz 說明健康志願者研究包含單次與多次遞增劑量，並將進行肌肉活檢測量 AR 降解（PD 指標），以協助選擇後續試驗劑量；最終也會在小型 SBMA 患者隊列中進行活檢，但結果時程未定。

問pan-KRAS 何時可準備好 IND？考量近期其他 pan-KRAS 藥物的臨床數據，對 pan-KRAS 機會的看法？

答Randy Thiel 表示尚未提供 pan-KRAS 進入臨床的具體時程，但持續在會議發布數據。他承認該領域競爭激烈，必須差異化，但認為同時擁有 G12D 與 pan-KRAS 項目有助於聯合用藥策略。

問啟動 PSP Phase 1b 前向 FDA 尋求哪些具體反饋？監管反饋是否可能改變 PD 開發策略或時程？PSP 與 PD 的試驗設計（終點、富集策略、持續時間）如何演變？

答Randy Thiel 表示 Phase 1b 啟動為典型監管流程，一切按計畫。Noah Berkowitz 表示尚未與 FDA 互動，IND 提交後將開啟對話，認為是機會而非風險。PSP 試驗將聚焦 PSPRS 較嚴重亞型（約 40% 患者），不使用生物標記富集；PD 策略將利用 PPMI 等數據庫尋找預後生物標記，並與自身生物標記變化關聯，但細節未定。

問PSP 試驗的臨床終點為何？監管機構對進入註冊試驗的要求？若 PDUFA 前未達成合作，vepdegestrant 是否有備用商業計畫？

答Randy Thiel 表示與 Pfizer 合作進展順利，若需備案，與 Pfizer 的關係可解決問題。Noah Berkowitz 表示 PSP 的黃金標準為 PSP 評分量表（PSPRS），將用於註冊試驗；Phase 1b 將觀察生物標記與量表趨勢，並納入眼球運動等功能指標，雖尚未被接受為註冊工具，但具啟發性。